一、引言：傳統癌症治療的局限性

長期以來，手術、化學治療與放射線治療構成了對抗癌症的三大傳統支柱。手術旨在直接切除實體腫瘤，對於早期、局部化的癌症效果顯著，但對於已擴散的癌症則力有未逮。化學治療透過藥物殺死快速分裂的癌細胞，然而，它猶如一把雙刃劍，也會無差別地攻擊體內同樣快速更新的正常細胞，如骨髓細胞、毛囊細胞與消化道黏膜細胞，導致患者出現免疫力下降、脫髮、噁心嘔吐等嚴重副作用。放射治療則利用高能量射線摧毀腫瘤區域的細胞，雖具局部性，但仍可能損傷周圍健康組織，並有誘發次發性癌症的長期風險。

這些傳統方法的根本局限性在於其「敵我不分」的特性，以及對癌細胞的「特異性」不足。癌細胞具有高度的異質性與演化能力，容易對化療藥物產生抗藥性，導致治療失敗或復發。根據香港癌症資料統計中心的數據，儘管治療技術進步，某些晚期癌症的五年存活率仍然偏低，凸顯了開發新治療策略的迫切性。正是在這樣的背景下，癌症治療的範式正逐漸轉向一個更為精準、更依賴人體自身防禦機制的領域——免疫療法。免疫療法並非直接攻擊癌細胞，而是透過激活或增強患者自身的免疫系統，使其能夠更有效地識別並消滅癌細胞，為許多傳統療法無效的患者帶來了新的曙光。其中，自然殺傷細胞療法作為免疫療法的重要分支，正受到全球研究者的高度關注。

二、自然殺傷細胞（NK細胞）與癌症

在我們複雜的免疫系統中，自然殺傷細胞扮演著第一線防衛者的關鍵角色。它們屬於先天免疫系統的淋巴細胞，與需要事先「學習」抗原的T細胞、B細胞不同，NK細胞天生就具備偵測並迅速消滅異常細胞的能力，包括受病毒感染的細胞和癌細胞。這種「自然」的殺傷能力，正是其名稱的由來。

在癌症免疫監視中，自然殺傷細胞如同體內的巡邏隊，持續掃描各類細胞的表面。它們的活性受到一套精妙的「開關」系統調控：當遇到健康細胞時，細胞表面會表達足夠的「自我」標記（主要組織相容性複合體I類分子，MHC-I），這會向NK細胞傳遞「別殺我」的抑制信號。然而，許多癌細胞為了逃避免疫追殺，會下調或丟失MHC-I分子的表達，這原本是為了躲過T細胞的識別，卻意外地觸發了NK細胞的「缺失自我」偵測機制。當NK細胞發現目標細胞缺乏足夠的抑制信號，同時又偵測到壓力誘導分子（如MICA/B, ULBP等）這類「危險」信號時，便會立即被激活。

被激活的自然殺傷細胞如何執行殺傷任務？主要透過兩種途徑：一是釋放穿孔素和顆粒酶，穿孔素在目標細胞膜上打孔，讓顆粒酶進入細胞內部，誘導癌細胞凋亡；二是透過表達Fas配體或分泌腫瘤壞死因子等死亡誘導分子，與癌細胞表面的死亡受體結合，啟動細胞凋亡程序。此外，NK細胞還能分泌大量干擾素-γ等細胞激素，進一步調節和增強整體的免疫反應。

然而，道高一尺，魔高一丈。癌細胞也演化出多種逃避免疫攻擊的策略，不僅是下調MHC-I。它們可能分泌免疫抑制因子（如TGF-β），直接抑制NK細胞的功能；或是在表面表達抑制性配體（如PD-L1），與NK細胞上的抑制性受體（如PD-1）結合，傳遞「關機」信號。這些逃逸機制使得體內的自然殺傷細胞在腫瘤微環境中常常處於功能失調或耗竭的狀態，無法有效清除癌細胞。這也正是為何需要發展外源性NK細胞療法，從體外提供大量有活力的「援軍」。

三、NK細胞療法的原理和方法

基於對自然殺傷細胞生物學特性的深入理解，科學家發展出多種將NK細胞轉化為治療武器的策略。這些方法的核心目標是克服體內NK細胞數量不足或功能被抑制的困境，為患者提供一支強大且具針對性的免疫軍隊。

1. 自體NK細胞療法：提取、擴增和回輸患者自身的NK細胞

這是最早探索的途徑之一。過程大致分為三步：首先，從患者外周血中通過白血球分離術收集單核細胞；其次，在符合良好生產規範（GMP）的實驗室中，利用特定的細胞激素（如白細胞介素-2、白細胞介素-15）和飼養細胞層，將其中的NK細胞進行為期數週的選擇性激活與大量擴增，使其數量增加數百甚至數千倍；最後，將這些體外「鍛鍊」過、活力充沛的自然殺傷細胞回輸到患者體內。自體療法的理論優點是避免了排斥反應，但缺點是患者的NK細胞本身可能功能有缺陷，且製備過程耗時較長。

2. 異體NK細胞療法：使用健康捐贈者的NK細胞

為了解決自體細胞可能質量不佳的問題，異體療法應運而生。它使用健康捐贈者（通常是親屬或經過配型的無關捐贈者）的NK細胞。這些細胞來源可以是外周血、臍帶血，甚至是從誘導性多能幹細胞（iPSC）分化而來。異體NK細胞具有兩大潛在優勢：一是細胞質量高、活性強；二是可能誘發有益的「移植物抗白血病」效應，即捐贈者的免疫細胞會攻擊患者的癌細胞。由於NK細胞本身不引起嚴重的移植物抗宿主病（相對於T細胞），異體使用相對安全，這使其成為極具前景的「現成」療法方向。

3. 基因工程改造NK細胞：增強NK細胞的活性和靶向性

這是當前研究的前沿，旨在創造「超級自然殺傷細胞」。通過基因編輯技術（如CRISPR/Cas9或病毒轉導），對NK細胞進行武裝改造。常見策略包括：

• 嵌合抗原受體（CAR）修飾： 類似CAR-T技術，為NK細胞裝上能特異性識別癌細胞表面抗原（如CD19、BCMA、HER2等）的CAR，使其靶向性更強。CAR-NK細胞被認為可能比CAR-T更安全，引發細胞激素風暴的風險較低。
• 增強活化信號： 導入編碼活化性受體（如CD16變異體）或細胞激素（如IL-15）的基因，使NK細胞持續保持高活性。
• 敲除抑制信號： 刪除NK細胞上如PD-1、TIGIT等抑制性受體的基因，防止其被腫瘤微環境「關機」。

這些工程化改造，極大地提升了自然殺傷細胞的戰鬥力與持久性。

四、NK細胞療法的臨床應用和研究進展

自然殺傷細胞療法已在多種類型的癌症中展開臨床試驗，並展現出鼓舞人心的潛力。

1. 血液腫瘤（白血病、淋巴瘤）

血液腫瘤是NK細胞療法最早取得突破的領域之一，因為癌細胞分散在血液和淋巴系統中，更容易被輸注的免疫細胞接觸。針對復發/難治性急性骨髓性白血病（AML）的研究顯示，來自半相合捐贈者的異體NK細胞輸注，結合化療，在一些患者中誘導了完全緩解。CAR-NK細胞療法的進展更為迅速，例如，靶向CD19的臍帶血來源CAR-NK細胞治療B細胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病（CLL）的早期臨床試驗中，報告了很高的緩解率且未觀察到嚴重的細胞激素風暴或神經毒性，這項由美國團隊主導的研究成果引起了廣泛迴響，也激勵了全球包括亞洲地區的研究者。

2. 實體腫瘤（肺癌、肝癌、乳癌等）

挑戰更大，因為實體腫瘤構造複雜，具有免疫抑制性的微環境，會形成物理和生化屏障阻擋免疫細胞進入。然而，研究正在積極推進。例如，針對肝癌，有研究嘗試將靶向GPC3的CAR-NK細胞與免疫檢查點抑制劑聯合使用。在肺癌方面，靶向EGFR或Mesothelin的CAR-NK療法也進入早期試驗階段。對於乳癌，尤其是HER2陽性型，研究人員正在測試靶向HER2的CAR-NK細胞。香港的醫學研究機構亦積極參與相關的國際合作與早期臨床研究，探索自然殺傷細胞療法對亞洲人群常見實體腫瘤的療效。

3. 早期臨床試驗結果分析

綜合目前的早期臨床試驗數據，NK細胞療法（尤其是異體和CAR-NK）展現出以下特點：

• 安全性較高： 嚴重不良事件（如重度細胞激素釋放綜合症、神經毒性）的發生率顯著低於CAR-T細胞療法。
• 初步有效性： 在血液腫瘤中觀察到可觀的客觀緩解率；在實體腫瘤中，部分患者病情穩定或腫瘤縮小，但完全緩解案例仍較少。
• 持久性挑戰： 輸注的NK細胞在體內的存活時間（持久性）通常較T細胞短，這可能影響長期療效，也是當前優化的重點。

下表簡要概括部分臨床應用方向：

四、NK細胞療法的優點和挑戰

自然殺傷細胞療法之所以被寄予厚望，源於其相較於其他免疫療法（特別是CAR-T）的獨特優勢，但邁向廣泛應用之路仍布滿荊棘。

1. 優點：副作用較小、靶向性高

首要優點是安全性譜更佳。由於NK細胞的作用機制不同，它們不依賴單一抗原的識別，且分泌的細胞激素譜系有別於T細胞，因此引發危及生命的嚴重細胞激素釋放綜合症（CRS）或免疫效應細胞相關神經毒性綜合症（ICANS）的風險顯著降低。其次，自然殺傷細胞具有多重細胞毒性機制，能透過多種途徑殺死癌細胞，理論上更不易誘發抗原逃逸（即癌細胞通過丟失單一靶抗原而躲過攻擊）。對於基因工程化的CAR-NK細胞而言，它結合了抗體的特異性與NK細胞的固有殺傷力，靶向性更為精準。此外，異體NK細胞作為「現成」產品的潛力，意味著可以實現標準化、規模化生產，隨時可用，無需為每個患者單獨定製，可大幅降低成本與等待時間。

2. 挑戰：NK細胞擴增和活化的技術難題、治療費用

然而，挑戰依然嚴峻。在技術層面，如何在大規模、符合臨床標準的條件下，穩定、高效地擴增出數量充足且功能強大的自然殺傷細胞，是一大難題。擴增過程必須保證細胞的純度、活性與殺傷功能，且不能引入污染。對於實體腫瘤，如何讓輸注的NK細胞有效浸潤到腫瘤內部並在免疫抑制微環境中保持活性，是另一個關鍵科學障礙。在臨床應用層面，治療費用將是巨大門檻。儘管異體「現成」產品有望比自體CAR-T便宜，但前期研發、複雜的生產工藝和質量控制體系，注定其價格不菲。參考香港市場上已獲批的尖端癌症療法，一個療程費用動輒數十萬至上百萬港元，未來NK細胞療法若獲批，其可及性將是醫療體系和患者必須面對的現實問題。此外，療效的持久性、最佳治療方案（單用或與化療、放療、靶向藥、免疫檢查點抑制劑聯合）、以及如何篩選最可能受益的患者群體，都需要更多大型臨床試驗來解答。

五、結論：NK細胞療法在癌症治療中的潛力與未來展望

綜上所述，自然殺傷細胞療法代表著癌症免疫治療領域一個充滿活力與創新的方向。它巧妙地利用了人體先天免疫系統中最敏捷的「殺手」，並通過現代生物技術對其進行強化與武裝。從早期臨床數據來看，它在提高治療安全性方面展現出明確優勢，特別是在血液腫瘤治療中已初露鋒芒。

展望未來，自然殺傷細胞療法的發展將聚焦於幾個關鍵方向：一是持續優化基因工程技術，設計出更聰明、更強健的下一代CAR-NK或基因編輯NK細胞，例如賦予其抵抗抑制環境、自我增殖或分泌特定調節因子的能力。二是深入探索聯合治療策略，將NK細胞療法與化療、放療、靶向藥物、尤其是免疫檢查點抑制劑相結合，以期產生協同效應，突破實體腫瘤的治療瓶頸。三是推動生產工藝的工業化與自動化，降低製造成本，使這項尖端技術能夠惠及更多患者。

在香港及大中華地區，隨著生物科技產業的蓬勃發展和監管法規的逐步完善，本地科研機構與生物科技公司正積極投入自然殺傷細胞療法的研發賽道。儘管前路仍有科學與經濟上的挑戰待克服，但憑藉其獨特的機制與不斷改善的技術，NK細胞療法無疑為戰勝癌症這一頑敵，提供了一個極具戰略價值的新武器庫，點亮了癌症治療未來的一盞新希望之燈。