CAR-T細胞治療的原理

在癌症治療的漫長征途中，醫學界不斷尋求更精準、更有效的武器。近年來，免疫治療的興起，特別是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，為許多原本無計可施的患者帶來了革命性的曙光。作為一名腫瘤科醫生，我親眼見證了這項技術從實驗室走向臨床，並深刻改變了治療格局。要理解這項突破，我們必須先從人體免疫系統的「士兵」——T細胞說起。

T細胞是淋巴細胞的一種，是人體適應性免疫反應的核心。它們就像身體內的巡邏部隊，能夠識別並攻擊被病毒感染的細胞或異常的癌細胞。然而，狡猾的癌細胞常常會利用各種機制「偽裝」自己，逃避免疫系統的偵查，或是抑制T細胞的功能，讓這些「士兵」失去戰鬥力。

CAR-T療法的精髓，在於「重新武裝」患者自身的T細胞。這個過程猶如為士兵配備了最先進的「導航系統」和「武器」。首先，醫護人員會通過類似捐血小板的單採術，從患者血液中分離出T細胞。隨後，這些T細胞會被送往符合嚴格標準的GMP（優良藥品製造規範）實驗室進行基因改造。科學家利用經過改造、無害的病毒作為載體，將一段能夠識別癌細胞表面特定抗原（如CD19、BCMA等）的基因——即「嵌合抗原受體」（CAR）的基因——導入T細胞內。這段基因就像一張精準的「通緝令」，讓T細胞學會鎖定癌細胞上的特定標記。

改造成功的CAR-T細胞在體外經過擴增，達到治療所需的數量後，便被冷凍送回醫院。當這些「超級士兵」被輸注回患者體內後，它們便開始執行任務。CAR結構如同一個精密的感應器，其胞外部分能特異性結合癌細胞抗原，一旦結合，便會啟動胞內的信號傳導區域，強烈激活T細胞。被激活的CAR-T細胞會迅速增殖，並對帶有該抗原的癌細胞發動猛烈攻擊，通過直接殺傷、釋放細胞因子等多種機制，將癌細胞清除。更令人振奮的是，一部分CAR-T細胞會轉變為記憶T細胞，長期在體內巡邏，防止癌症復發，實現了類似「活體藥物」的持續保護效果。這整個過程，充分體現了現代精準醫療與免疫治療的完美結合。

CAR-T細胞治療的適應症

目前，CAR-T細胞療法並非適用於所有癌症，其應用主要建立在對癌細胞特異性抗原的深刻理解之上。截至2023年，根據香港衛生署藥物辦公室及醫院管理局的資料，已在本港正式註冊並納入特定安全管理計劃的CAR-T產品，其適應症主要集中在血液系統惡性腫瘤領域。

首先，是針對復發或難治性的B細胞急性淋巴性白血病（ALL）。這類患者，尤其是兒童及年輕成人，在傳統化療甚至骨髓移植後仍面臨復發困境，CAR-T療法為他們提供了重要的治癒希望。其次，是針對特定類型的復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。這是成人中最常見的非何傑金氏淋巴瘤，對於多線治療失敗的患者，CAR-T療法展現了顯著高於傳統挽救化療的完全緩解率。此外，套細胞淋巴瘤（MCL）及多發性骨髓瘤（MM）也是已獲批的適應症。以多發性骨髓瘤為例，針對BCMA抗原的CAR-T療法，為經歷多種治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑及抗CD38單抗）後仍疾病進展的患者，帶來了深層且持久的緩解。

至於實體腫瘤，如肺癌、肝癌、大腸癌等，由於腫瘤微環境複雜、缺乏高度特異且均一表達的靶點抗原，以及CAR-T細胞難以有效浸潤至腫瘤部位等挑戰，CAR-T療法在這些領域的應用仍處於臨床試驗階段。然而，全球範圍內的研究正在如火如荼地進行，目標包括間皮素、GD2、Claudin 18.2等新靶點。

對於符合條件的香港患者，參與臨床試驗是接觸前沿CAR-T療法的重要途徑。香港的多間大學教學醫院及大型私立醫院，經常作為國際多中心臨床試驗的基地。有興趣的患者應主動與其主診腫瘤科醫生深入討論，醫生會根據患者的癌症類型、階段、既往治療史及身體狀況，評估是否適合參與某項試驗，並協助轉介至相關的臨床試驗中心。患者亦可透過醫院管理局臨床試驗中心或香港藥劑業及毒藥管理局的資料庫查詢正在招募的試驗項目。

CAR-T細胞治療的流程

CAR-T細胞治療是一個高度個體化、步驟嚴謹且需要多學科團隊緊密協作的過程。從評估到輸注，通常需要數週時間。整個流程的複雜性，也直接影響了整體的腫瘤科醫生收費及治療總成本。

1. 患者篩選與評估：這是最關鍵的第一步。並非所有患者都適合接受CAR-T治療。腫瘤科醫生會進行全面評估，包括：確認癌症類型與分期是否符合已獲批的適應症或臨床試驗入組標準；評估患者對既往治療的反應，確認屬於復發或難治性；檢查患者的重要臟器（心、肺、肝、腎）功能能否耐受治療可能帶來的副作用；進行感染篩查。此外，醫生也會與患者及家屬深入溝通，確保他們充分理解治療的潛在效益、風險、詳細流程及相關費用。

2. T細胞採集（白血球分離術）：患者通過評估後，會安排進行單採血。過程約需3至6小時，血液會經由一部機器分離出單核細胞（包含T細胞），其餘成分則回輸體內。採集到的細胞會立即低溫保存並運送至製造中心。

3. CAR-T細胞製造：這是在嚴格控制的潔淨設施中進行的核心環節。過程包括T細胞的活化、基因轉導、體外擴增、質量檢測（確保其活性、純度及安全性）以及最終製劑的冷凍保存。此過程通常需時2至4週。在此期間，患者可能需要接受「橋接治療」（如化療或靶向藥）以控制病情進展。

4. CAR-T細胞輸注：製造好的CAR-T細胞被運回治療中心，解凍後像輸血一樣，通過靜脈輸注回患者體內。輸注過程本身通常只需幾十分鐘。為預防可能發生的嚴重過敏反應，輸注前可能會給予患者抗過敏藥物。

5. 治療後監測：輸注後，患者通常需要住院密切監測至少一至兩週，以即時處理可能出現的細胞激素釋放症候群（CRS）或神經毒性等副作用。即使出院後，仍需長期定期回診，透過血液檢查、影像學掃描（如PET-CT）及微小殘留病變（MRD）檢測來評估治療反應和監測長期安全性。整個治療與監測過程，凸顯了腫瘤科醫生及護理團隊在患者管理中的核心角色。

CAR-T細胞治療的副作用及應對

CAR-T療法是一把強大的「雙刃劍」，其在高效殺傷癌細胞的同時，也可能引發獨特且有時較為嚴重的副作用。及時識別和專業管理這些副作用，是治療成功與患者安全的基石。因此，選擇擁有豐富經驗和完整支持團隊的醫療中心至關重要。

細胞激素釋放症候群（CRS）：這是最常見的副作用，源於CAR-T細胞在體內被大量激活並增殖，釋放出巨量炎症細胞因子（如IL-6、IFN-γ）。症狀通常在輸注後幾天內出現，嚴重程度不一：

• 輕度至中度：發燒、疲勞、肌肉酸痛、噁心。
• 重度：持續高燒、低血壓、需升壓藥支持、血氧下降、器官功能障礙。

托珠單抗（Tocilizumab，一種IL-6受體拮抗劑）和皮質類固醇是治療CRS的關鍵藥物，能有效阻斷細胞因子風暴。

神經毒性（亦稱免疫效應細胞相關神經毒性症候群，ICANS）：可能與CRS同時或稍後發生。症狀包括：

• 早期：注意力不集中、書寫困難、語言障礙（失語）、嗜睡。
• 嚴重時：癲癇發作、腦水腫、昏迷。

管理策略包括使用皮質類固醇、抗癲癇藥物及支持性護理。醫護人員會使用標準化的評估工具（如CARTOX-10）定期監測患者的神經狀態。

其他副作用：包括血球減少（貧血、中性白血球及血小板低下），可能持續數週，需輸血或生長因子支持；B細胞再生不良，因CAR-T細胞持續攻擊正常B細胞導致免疫球蛋白低下，可能需定期輸注免疫球蛋白預防感染；以及感染風險增加、過敏反應等。

副作用管理團隊：成功駕馭CAR-T治療的副作用，絕非腫瘤科醫生一人之力可為。一個典型的核心管理團隊包括：

• 腫瘤科醫生/血液科醫生：主導治療決策與整體醫療管理。
• 重症監護醫生：負責處理重症CRS或ICANS患者。
• 神經科醫生：協助診斷與處理神經毒性。
• 藥劑師：管理複雜的用藥，特別是托珠單抗及類固醇。
• 專科護士：提供連續性護理、症狀監測及患者教育。

這個多學科團隊的協作能力，是衡量一個醫療中心CAR-T治療水平的重要指標，也直接關係到患者的預後與安全。

CAR-T細胞治療的未來發展趨勢

CAR-T細胞療法方興未艾，科學家與臨床醫生正在從多個方向推動其進化，目標是讓這項尖端的免疫治療更安全、更有效、更可及。

降低副作用：研發「安全開關」是熱點之一。通過在CAR結構中加入可被特定小分子藥物誘導的「自殺基因」，一旦出現無法控制的嚴重副作用，醫生可以通過給予該藥物來迅速清除體內的CAR-T細胞。另外，開發雙靶點CAR-T（同時識別兩個抗原，只在癌細胞同時表達兩個抗原時才被激活）或邏輯門控CAR-T，可以提高靶向特異性，避免誤傷正常組織，從而減少毒性。

擴大適應症：攻克實體瘤是下一個主戰場。策略包括：尋找更特異的腫瘤抗原；改造CAR-T細胞使其能夠克服腫瘤微環境中的免疫抑制屏障（例如，讓CAR-T細胞同時表達細胞因子或酶，來改善其在腫瘤部位的存活與功能）；以及開發針對腫瘤基質細胞（如癌症相關成纖維細胞）的CAR-T療法，從側面攻擊腫瘤。

提高治療效果：對於治療後復發的患者，癌細胞可能通過丟失靶抗原（如CD19陰性復發）而逃逸。為此，科學家正在開發針對不同抗原的新一代CAR-T（如雙特異性CAR），或將CAR-T療法與其他免疫治療（如免疫檢查點抑制劑）、小分子靶向藥、放射治療等聯合使用，以產生協同效應，防止復發並提高長期治癒率。

技術創新：為了降低成本和縮短製備時間，通用型CAR-T（UCAR-T）技術備受關注。它利用健康捐贈者的T細胞或誘導性多能幹細胞進行預先製造，經過基因編輯敲除引起排斥的分子，可作為「現成」產品立即使用。此外，體內CAR-T技術也在探索中，旨在通過病毒或非病毒載體直接在患者體內對T細胞進行基因改造，省去體外製造的複雜步驟。這些創新若能成功，將有望顯著降低腫瘤科醫生收費中關於細胞製備部分的成本，讓更多患者受益於這項突破性的免疫治療。